清华医学院祁海课题组发现抗体免疫应答与“生发中心”调控新机制

        4月13日,清华大学医学院免疫学研究所祁海教授课题组在《科学》(Science)期刊以在线长文的形式发表了题为《Ephrin-B1调控生发中心T细胞的运动区域与辅助功能》(“Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function”)的研究论文。该研究发现了一种维持抗体免疫应答正常运转的新机制,有助于为抗艾滋病和针对其它病毒的抗体疫苗研发开拓思路。

        机体在感染病原后会产生抗体来进行自我保护。抗体的保护性强弱有别,而保护性强的抗体,比如抗艾滋病病毒的广谱中和抗体,因为能与病原更紧密地结合,从而更有效地促其降解并达到清除病原的目的。这种抗体,大多来自于被称为“生发中心”的淋巴组织。

        目前,科学界还不能完全理解 “生发中心”的发生和运转机制,因而还无法通过疫苗诱使机体更快、更安全地产生保护性抗体。通过结合国际领先的在体动态显微观察技术和小鼠模型研究,祁海团队发现“生发中心”B细胞所表达的 Ephrin-B1分子是其中的关键。Ephrin 是一族神经导向分子,在发育中影响神经投射,但在免疫系统里的功能还不甚明了。

 

        左图是正常“生发中心”(蓝色区域),其中含有适量T细胞(白线追踪了它们的运动轨迹),能正常产生白介素-21;右图显示Ephrin-B1缺失的“生发中心”,其中有过量T细胞(白线密度增高),尤其是更多T细胞运动到“生发中心”边界就返回而不是逃逸(红色加粗轨迹),但白介素-21的产量下降。

        在“生发中心”里,针对病原的B淋巴细胞聚集成团,一种被称为滤泡辅助T细胞的帮手细胞被“招募”来协同工作,促使这些B细胞最终产生的抗体能“升级”成为保护性强的抗体类别。帮手T细胞通过分泌一种叫白介素-21(IL-21)的细胞因子来辅助B细胞,需要被招募到“生发中心”里面来才能真正发挥作用。帮手细胞并非越多越好。过去的研究表明,“生发中心”里帮手T细胞如果太多,B细胞会倾向产生更多抗体,但一般都不是保护性最强的那种,反而可能因过度激活出错而产生对自身有害的抗体。

        祁海团队发现“生发中心”通过 Ephrin-B1分子来确保帮手细胞的数目恰当、辅助功能强大。他们发现,“生发中心”B细胞表面高表达 Ephrin B1 分子,帮手T细胞上表达有 Ephbrin-B1的两个受体EPHB4和EPHB6。已经进入“生发中心”里的帮手细胞,通过EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它们的力量,这迫使它们向“生发中心”外面“逃逸”。有趣的是,在这些帮手细胞真能逃逸出去之前,Ephrin-B1 还通过EPHB4让帮手细胞感受到一种必须不停产生 IL-21 的力量,使它们只要有一分钟在“生发中心”里就得真做一分钟的帮手。这样,Ephrin-B1帮助“生发中心”实现了一箭双雕。

        但是,既然“生发中心”通过Ephrin-B1对帮手T细胞起排斥作用,这些T细胞又怎么会非跑进去呢?答案其实很有趣:前人的结果发现有几种被称为“趋化因子”的物质,能在一定距离外就对T细胞产生指向“生发中心”的吸引作用。只要帮手T细胞没有挣脱这种引力,它们就会冲回到“生发中心”里;而一旦冲了进去,它们就又开始了被Ephrin-B1排斥还不得不听命干活的劳碌命。帮手细胞这种奔波劳碌,恰恰是保证机体可以产生出最具保护性的抗体,同时又能尽量避免因过度激活而出错的前提。揭示出这一点,祁海团队的成果暗示Ephrin-B1可能作为相关药物靶点,通过改进疫苗来促进机体更有效、安全地产生保护性抗体。

        医学院博士研究生吕佩纹、史长明是论文的共同第一作者,祁海教授为论文的通讯作者。本项研究得到了科技部“973”计划(项目号:2014CB542501)以及国家自然科学基金(资助号:81425011和81330070)的支持。祁海教授一直致力于研究抗体免疫应答与“生发中心”反应调控的分子机制,就该领域的前沿问题在《自然》等高水平期刊已发表过数篇原著论文和综述。

论文链接:

http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aai9264

延伸阅读:

https://www.nature.com/nature/journal/v455/n7214/full/nature07345.html

https://www.nature.com/nature/journal/v496/n7446/full/nature12058.html

https://www.nature.com/nature/journal/v517/n7533/full/nature13803.html

https://www.nature.com/nri/journal/v16/n10/full/nri.2016.94.html


来源:清华新闻网